Ученые заставляют бактерии вести себя как компьютеры

Бактерии запрограммированы так, чтобы вести себя как компьютеры, собираясь в сложные формы, основанные на инструкциях, заложенных в их гены.

Исследования могут привести к созданию умных биологических устройств, которые могут обнаруживать опасные вещества или химические вещества биотерроризма, говорят ученые. В конце концов, этот процесс может быть использован для управления конструированием полезных устройств или роста новой ткани, возможно, для восстановления функции перерезанного спинного мозга.

Многие направления исследований обещают аналогичные перспективы в области контроля биологии. строить полезные вещи. Прогнозы не всегда сбываются. Новым в этой последней попытке является то, что бактерии созданы для общения, так что миллионы или даже миллиарды из них собираются предсказуемым образом.

И есть изображения, подтверждающие это.

Исследователи запрограммировали E. coli , чтобы излучать красный или зеленый флуоресцентный свет в ответ на сигнал, излучаемый другим набором E. coli. Живым клеткам была дана команда сформировать узор «яблочко», например, вокруг центральных клеток на основе взаимодействия между бактериями.

Другие шаблоны произведенные с помощью этой новой техники «синтетической биологии», включают довольно хорошее подобие сердца и рудиментарный цветочный узор.

Работой руководил Рон Вайс, доцент кафедры электротехники и молекулярной биологии в Принстонский университет.

Вайс и его коллеги создают особый сегмент ДНК, схемы для любых операций клетки. Этот сегмент называется плазмидой.

«У вас есть сегмент ДНК, который определяет, когда и при каких условиях должны производиться белки», — сказал Вайс LiveScience . Плазмида вставляется в клетку, и «затем клетка выполняет набор инструкций».

Хотя большинство реальных применений этой техники, вероятно, появятся через много лет, Вайс сказал, что ее можно использовать в течение трех-пяти лет, чтобы создать устройства, которые могли бы обнаруживать химические вещества биотерроризма.

Бактерии «обладают исключительной способностью обнаруживать молекулы в окружающей среде», — сказал он. «Прицел может сказать вам: это то место, где находится сибирская язва».

Исследование подробно описано в выпуске журнала Nature от 28 апреля.

В статье от 8 марта в Proceedings of the National Academy of Sciences другая команда под руководством Вайсса показала, что они могут вставлять ДНК в клетки, чтобы заставить их вести себя как цифровые схемы. . Ячейки можно заставить выполнять основную математическую логику. Последняя работа расширяет эту концепцию до огромного количества бактерий, отвечающих согласованно.

«Здесь мы показываем интегрированный пакет, в котором клетки могут отправлять сообщения, а другие клетки могут действовать. об этих сообщениях «, — сказал Вайс..

Похожие истории

  • Кожа для печати: «Струйный прорыв» делает человеческие ткани
  • Говорящие бактерии, и как Заткни их
  • Патологоанатомы размышляют о сохранении доказательств после атаки биотеррора
  • Бактерии, подвергшиеся сотрясению, производят водород из человеческих отходов


Лечебные микробы для борьбы с болезнями

OUTLOOK
Модифицированные бактерии и тщательно разработанные микробные сообщества могут стать основой новых методов лечения живых организмов.

Клэр Эйнсворт

Клэр Эйнсворт — внештатный научный журналист из Хэмпшира, Великобритания.

Найдите этого автора в:

  • Pub Med
  • Nature.com
  • Google Scholar
  • xml version = «1.0» encoding = «UTF-8» standalone = «no»?> Поделиться в Twitter Поделиться в Twitter
  • xml version = «1.0» encoding = «UTF-8» standalone = «no»?> Поделиться в Facebook Поделиться в Facebook
  • xml version = «1.0» encoding = «UTF-8» standalone = «no»?> Поделиться по электронной почте Поделиться по электронной почте
Версия PDF

Исследователь тестирует донорский стул перед его использованием для трансплантации фекальной микробиоты. Фото: Lewis Houghton/SPL

Хотя это произошло почти сразу Десять лет назад Виллем де Вос до сих пор хорошо помнит, как его коллегам было сказано остановить клиническое испытание, которое они проводили. Де Вос был частью команды, проводившей первое рандомизированное клиническое испытание трансплантации фекальной микробиоты (FMT) — фекалии от здоровых доноров использовались как последнее средство лечения людей с разрушительной, рецидивирующей инфекцией кишечника, вызванной бактерией Clostridium difficile . Примерно через год комиссия по мониторингу данных и безопасности, наблюдающая за исследованием, увидела достаточно: испытание нужно было закончить. Но не потому, что терапия не сработала — как раз наоборот. Трансплантация оказалась настолько успешной, что было уже неэтично продолжать давать людям в контрольной группе обычное лечение антибиотиками, с которым сравнивали трансплантаты. «Это показало нам, что это работает и почему оно работает», — говорит де Вос, микробиолог из Университета Вагенингена в Нидерландах и Университета Хельсинки в Финляндии.. Пациентам, лечившимся антибиотиками, у которых случился рецидив, была сделана трансплантация, которая вылечила их.

История C. difficile — одна из них. растущего списка примеров того, как микробиом кишечника формирует нашу биологию. Сообщество микробов, обитающих в кишечнике, связано со многими аспектами нашей физиологии — от таких состояний, как ожирение, до функционирования иммунной системы и даже психического здоровья. Успех FMT в лечении C. difficile также показывает, что в принципе экологией кишечника можно управлять для лечения болезни. Теперь ученые пытаются создать микробиоту кишечника, которая позволит им это делать.

Биологи-синтетики работают на уровне отдельных видов, конструируя кишечные бактерии не только для доставки терапевтических полезных нагрузок, но и для контролировать и реагировать на условия внутри тела. Тем временем синтетические экологи смотрят на кишечник как на экосистему и собирают сообщества микробов, которые взаимодействуют, чтобы производить вещества или модели поведения в медицинских целях. Оба подхода находятся в зачаточном состоянии, и есть проблемы с их внедрением в клинику. Тем не менее, технологии уже стали мощными инструментами, позволяющими ученым исследовать сложные микробные взаимодействия в нашей внутренней экосистеме.

Созданные на заказ бактерии

У инженерии индивидуальных микробов есть впечатляющий набор потенциальных приложений. Бактерии кишечника были изменены, чтобы производить терапевтические молекулы для лечения метаболических состояний, уничтожения патогенов и запуска иммунного ответа на рак. Штамм Escherichia coli , разработанный для производства белков, необходимых для коррекции редких метаболических нарушений, сейчас проходит клинические испытания. А в 2018 году команда из Сингапура обнаружила кишечные бактерии, которые она разработала, чтобы прилипать к клеткам рака толстой кишки и выделять фермент, который превращает вещество, естественным образом содержащееся в овощах, таких как брокколи, в молекулу, препятствующую росту опухоли. При введении мышам с раком толстой кишки лечение уменьшало опухоли и уменьшало рецидивы 1 . Можно даже создать бактерии, которые обнаруживают признаки болезни и реагируют путем производства терапевтических молекул. Например, в 2017 году исследователи взяли кишечную бактерию, обычно используемую в качестве пробиотика, и дали ей способность обнаруживать коммуникационные сигналы, производимые патогенными бактериями. Затем пробиотическая бактерия в ответ вырабатывает антимикробную молекулу. Исследователи показали, что он помогает избавиться от инфекций у червей и мышей 2 .

Подобные исследования показывают потенциал живых терапевтических средств, но пока что созданные бактерии сравнительно простые системы — они производят терапевтическую молекулу либо с постоянной скоростью, либо в ответ на сигнал окружающей среды. Теперь исследователи стремятся расширить сферу применения искусственно созданных микробов и создать бактерии с ДНК, содержащей более сложные элементы, предназначенные для работы как электронные схемы.. Это область синтетической биологии, дисциплины, которая направлена ​​на применение инженерных принципов, таких как стандартизованные модульные компоненты, к биологическим системам.

Эти сложные инженерные достижения позволяют бактериям выполнять простые вычислительные задачи. , например, запоминание одноразового стимула спустя долгое время после его исчезновения. Например, группа синтетических биологов во главе с Памелой Сильвер из Института биологической инженерии Висса при Гарвардском университете в Бостоне, штат Массачусетс, сконструировала бактерию для обнаружения химического вещества, вырабатываемого воспаленными клетками кишечника. В ответ бактерии секретируют молекулярный сигнал и продолжают секретировать его, даже если воспаление кишечника стихает. Сигнал может быть обнаружен в образцах стула, что повышает возможность использования бактерии в качестве живого диагностического теста для воспалительного заболевания кишечника, которое часто носит временный характер и поэтому его трудно обнаружить в клинике. Бактерии образовывали стабильную колонию в кишечнике мышей в течение шести месяцев и реагировали на экспериментально вызванное воспаление кишечника 3 . Важно отметить, что искусственно созданные бактерии, которые могут запоминать другие виды сигналов окружающей среды, позволят исследователям исследовать условия в различных областях кишечника — то, что трудно сделать с обычными образцами стула. «Мы действительно хотели бы, чтобы бактерии были похожи на детективов и рассказывали нам, что происходит, когда они проходят», — говорит Сильвер.

Синтетические биологи создали бактерии, которые запоминают присутствие химического вещества и выделяют молекулярный сигнал, позволяющий их идентифицировать. Фото: Институт Вайса при Гарвардском университете

Заставить генетическую схему работать в лаборатории достаточно сложно. Перенести это в грязную конкурентную среду микробиома кишечника — еще сложнее. Любая модификация, которая накладывает дополнительное бремя — скажем, дополнительное производство белка — на бактерию, ставит ее в невыгодное положение, в результате чего этот организм либо оказывается вне конкуренции, либо отказывается от своей инженерной функции, чтобы выжить. Отчасти по этой причине исследователи изо всех сил пытались заставить множество искусственно созданных бактерий перейти от пробирки к моделям на животных. Ученые сейчас работают над тем, как обойти это; Серебро, например, использует генетические элементы, которые, естественно, создают минимальную нагрузку на клетку.

Последним препятствием будет показать, что искусственно созданные бактерии эффективны и безопасны. Более того, в отличие от обычных лекарств, искусственно созданные бактерии могут распространяться в окружающей среде и делиться своей ДНК с другими бактериями.. Хотя шансы на их выживание в дикой природе считаются низкими, возможность непредвиденных последствий (не говоря уже о необходимости обеспечить общественное признание и одобрение регулирующих органов) побудила исследователей изучить ряд вариантов сдерживания искусственно созданных бактерий, включая уничтожение бактерий. переключатели, которые заставляют бактерии убивать себя с помощью токсина, если их сконструированные схемы выходят из строя или они покидают тело.

Создание сообществ

Пока одни исследователи конструируют отдельные бактерии, другие обращают внимание на группы микробов. Подобно тому, как город функционирует в результате того, что многие люди выполняют разную работу, кишечник представляет собой улей взаимодействий между мириадами микробов, выполняющих разные функции. Некоторые взаимодействия носят метаболический характер — например, одна бактерия может производить то, что потребляет другая. Другие являются экологическими, например, когда один микроб подавляет рост другого. Работая вместе, сообщества микробов производят молекулы или поведение, которое не могло бы возникнуть в результате действия организмов в одиночку.

Эти новые свойства кишечного микробиома оказывают глубокое влияние на нашу биологию, например, производя витамины или молекулы, которые модулируют наши иммунные ответы. Чтобы понять эти взаимодействия и разработать новые методы лечения, исследователи создают комбинации различных бактерий, известные как синтетические экосистемы. По большей части эти экосистемы состоят из встречающихся в природе штаммов бактерий, хотя некоторые ученые экспериментируют с экосистемами, содержащими генно-инженерные микробы.

С терапевтической точки зрения синтетические экосистемы имеют ряд преимуществ. потенциальные преимущества. FMT в настоящее время полагается на фекалии, предоставленные донорами. Образцы стула содержат очень сложные смеси микробов, которые различаются от донора к донору, и каждый должен быть проверен на наличие патогенных микробов. Если бы FMT можно было сократить до ключевых видов, необходимых для лечения людей, в лаборатории можно было бы выращивать упрощенные, свободные от патогенов смеси этих выбранных микробов. Синтетические сообщества предложили бы стандартизированное терапевтическое средство с известным составом и сняли бы надежду на поиск подходящих доноров.

Исследования, в том числе несколько исследований на людях, предполагают, что этот подход может работать. Смеси выбранных бактерий, выделенных из образцов стула, показали себя многообещающими при лечении людей с C. difficile . И не только с инфекциями, с которыми можно бороться, но и с такими заболеваниями, как воспалительные заболевания кишечника. В 2013 году группа ученых из Японии определила сообщество кишечных микробов человека, которые могут способствовать активности иммунных клеток, подавляющих воспаление, называемых регуляторными Т-клетками, и показала, что это может облегчить воспалительное заболевание кишечника у мышей 4 . Помимо разработки методов лечения, отказ от традиционных FMT позволяет ученым определить, какие бактерии в трансплантатах кала оказывают терапевтический эффект — это то, что де Вос и его коллеги изучают при таких состояниях, как воспалительное заболевание кишечника и метаболический синдром. >

Одним из недостатков этого урезанного подхода является то, что он ограничивает приложения синтетического сообщества уже существующими функциями. Могут возникнуть ситуации, в которых вы захотите создать сообщество с новой функцией, например, для производства витаминов или разложения токсина. Создание новых функций требует проектирования снизу вверх — тестирования различных комбинаций микробов, в том числе тех, которые обычно не сосуществуют в природе, до тех пор, пока не будет достигнут желаемый результат. Выполнение этого методом проб и ошибок в лабораторных экспериментах вскоре становится громоздким, поэтому вместо этого исследователи обратились к компьютерному моделированию.

Цель здесь — предсказать возникающие свойства микробного сообщества на основе ожидаемых взаимодействий между ними. присутствующие микробы. Команда под руководством Эльханана Боренштейна из Тель-Авивского университета в Израиле создала компьютерные модели метаболических реакций внутри отдельных микробов, а затем смоделировала их поведение в присутствии метаболизма другого микроба 5 . Моделируя взаимодействия между парами микробов, они показали, как появляются новые продукты обмена веществ, которые не были бы обнаружены, если бы микробы действовали в одиночку. Модели также могут моделировать экологические взаимодействия, например, как численность одного микроба влияет на численность других. Это может помочь ученым создать микробные сообщества, которые будут стабильными и, следовательно, сохранятся во времени.

Это экология

Компьютерное моделирование и лабораторные сообщества позволяют исследователям лучше понять, как микробы в естественных сообществах кишечника взаимодействуют друг с другом и со своими человеческими хозяевами. Команда Де Вос вырастила четыре разных бактерии, которые обычно живут вместе в слизистой оболочке кишечника 6 . Один вид, Akkermansia muciniphila , расщепляет слизь на соединения, которые потребляют другие бактерии. Команда показала, что другие бактерии не только потребляли эти соединения, но и скармливали молекулам, которые они создали, обратно в A. muciniphila , а в случае бутирата — жирной кислоты, необходимой клеткам слизистой оболочки кишечника для их хозяина.

Исследователи также получают новое представление о взаимоотношениях между микробами и между микробами и их хозяином за счет создания минимальных микробиомов — построенных микробных сообществ, содержащих наименьшее количество видов, необходимых для создания стабильной экосистемы. Исследование 2016 года показало, как сочетание минимального микробиома со сравнительной геномикой может привести к созданию микробного сообщества с желаемым свойством.. Бербель Штехер из Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана в Германии и ее команда разработали минимальный микробиом Oligo-MM 12 — набор из 12 микробов кишечника, который помогает предотвратить Salmonella enterica от колонизации кишечника мышей, лишенных собственных бактерий 7 . 12 видов бактерий почти исключили Salmonella , но не совсем так, как обычный микробиом. Используя геномику для сравнения своего минимального микробиома со сложным, исследователи выделили функции экосистемы, которые отсутствовали в их сообществе, добавили еще три вида бактерий, которые могли бы заполнить пробел, и создали сообщество, которое было таким же хорошим, как и обычное. при сохранении сальмонеллы . В конечном итоге исследователи надеются, что подобные исследования позволят им разработать минимальные микробиомы с определенными терапевтическими свойствами, такими как производство бутирата или витаминов.

Возможно, в конечном итоге применение инженерии микробиома будет объединение синтетической биологии и синтетической экологии. Ученые будут создавать сообщества, содержащие генетически модифицированные микробы, коллективное поведение которых принесет терапевтический эффект. Одним из преимуществ этого подхода является то, что он позволяет инженерам распределять различные метаболические задачи между разными бактериями. Это означает, что весь физиологический стресс, связанный с изготовлением лекарства или витамина, не будет возложен только на одну бактерию. Ряд команд добились успехов в этой области, в том числе использовали систему, которую используют бактерии для обнаружения присутствия других бактерий и изменения их активности генов в ответ. Исследователи используют эту функцию, известную как определение кворума, для управления поведением смешанных популяций бактерий, например, чтобы позволить бактериям, которые конкурируют друг с другом, сосуществовать и формировать стабильную популяцию.

Потенциальная окупаемость разработки микробиома кишечника огромна, но не меньше проблем на пути к достижению этой цели. Из всех человеческих микробиомов микробиом кишечника на сегодняшний день является самым большим и сложным. Еще многое предстоит узнать о его обитателях, их генах и их взаимодействиях. И это еще до того, как вы начнете рассказывать о том, что человеческий хозяин приносит на вечеринку. Действительно, между людьми так много различий, что до сих пор не ясно, как выглядит «здоровый» микробиом кишечника.

Даже в этом случае потенциальные выгоды побуждают ученых стремиться к высокому уровню. Боренштейн надеется однажды получить информацию о человеке — микробах в его кишечнике, его физиологии, диете и геноме — и использовать ее для создания полномасштабной компьютерной модели микробиома кишечника. Такой прогресс может позволить разработать индивидуальные вмешательства для лечения или профилактики заболеваний.

«Это не то, чего мы добьемся за год, два или пять», — признает Боренштейн. «Но мы делаем успехи и по пути изучаем много интересной биологии.. ”

Nature 577 , S20-S22 (2020)

doi: https://doi.org /10.1038/d41586-020-00201-6

Эта статья является частью журнала Nature Outlook: микробиом кишечника, редакционно независимого дополнения, выпущенного при финансовой поддержке третьих сторон. Об этом содержании.

Ссылки

  1. 1.

    Хо, CL и др. Nature Biomed. Eng. 2 , 27–37 (2018).

      • PubMed
      • Статья
      • Академия Google
  2. 2.

    Hwang, IY et al. Nature Commun. 8 , 15028 (2017).

      • PubMed
      • Статья
      • Google Scholar
  3. 3.

    Риглар, Д.Т. и др. Nature Biotech. 35 , 653–658 (2017).

      • Статья
      • Google Scholar
  4. 4.

    Атараши, К. и др. Природа 500 , 232–236 (2013).

      • PubMed
      • Статья
      • Google Scholar
  5. 5.

    Чиу, Х.-К., Леви, Р., Боренштейн, Э. PLoS Comput. Biol. 10 , e1003695 (2014).

      • PubMed
      • Статья
      • Академия Google
  6. 6.

    Белзер, К. и др. mBio 8 , e00770-17 (2017)

      • PubMed
      • Статья
      • Google Scholar
  7. 7.

    Бругиру, С. и др. Nature Microbiol. 2 , 16215 (2016).

      • PubMed
      • Статья
      • Google Scholar

Загрузить ссылки

Вакансии от Nature Careers

      • Все вакансии
      • Kauffrau/-mann für Büromanagement, wir suchen einen Auszubildenden (m/w/d) für 2021

        Немецкий центр исследований рака при Ассоциации Гельмгольца (DKFZ)

        Гейдельберг, Германия

        СООБЩЕНИЕ О РАБОТЕ
      • Помощь студентам/HiWi в службе карьеры и отношениях с выпускниками

        Немецкий центр исследования рака при Ассоциации Гельмгольца (DKFZ)

        Гейдельберг, Германия

        ЗАПИСЬ НА РАБОТУ
      • Учебная медсестра (м/ж/д)

        Немецкий исследовательский центр рака при Ассоциации Гельмгольца (DKFZ)

        Хайде lberg, Германия

        ЗАПИСЬ НА РАБОТУ
      • Постдокторантура: «Биология CRISPR РНК» (для всех полов)

        Центр исследования инфекций имени Гельмгольца (HZI)

        Вюрцбург, Германия

        ЗАПИСЬ

Важная сводка научных новостей, мнений и анализов, доставляемая на ваш почтовый ящик каждый будний день.

Оцените статью
logicle.ru
Добавить комментарий